Utilitat dels principals marcadors tumorals en el diagnòstic, pronòstic i seguiment del càncer de colon i recte
Gemma Solé i Enrech
Laboratori Clínic
IDIBELL¾Hospital Universitari de Bellvitge
L'Hospitalet de Llobregat
Introducció
El càncer de colon i recte s'ha convertit els últims anys en un dels principals problemes de salut pública al nostre país. Aquest fet és degut a la seva elevada prevalença i al seu bon pronòstic, quan el diagnòstic es realitza durant etapes inicials de la malaltia, la qual cosa impulsa la recerca de noves magnituds biològiques i tecnologies que facin possible el diagnòstic precoç. Cada any són diagnosticats al voltant de 4000 casos nous a Catalunya i es produeixen unes 1900 morts per aquesta malaltia. La supervivència als 5 anys es troba al voltant del 50 % (1).
La població principalment afectada per aquest tipus de càncer són els individus majors de 50 anys, independentment de quin sigui el seu sexe. Els principals factors de risc que presenta aquesta malaltia són la dieta rica en greixos animals i pobre en fibra, els antecedents de càncer de colon en familiars de primer grau i els antecedents personals de colitis ulcerosa i malaltia de Crohn (2). També constitueixen un important factor de risc determinades síndromes hereditàries com són la poliposi familiar (amb mutacions al gen APC), el càncer de colon no polipòsic hereditari o bé la síndrome de Lynch (amb mutacions al sistema de reparació d'errors de replicació del DNA, que inclou els gens MSH2, MLH1 i MSH6) (3).
Pel què fa a la clínica, el càncer de colon i recte es caracteritza, de la mateixa manera que la majoria de càncers, per la seva absència de simptomatologia fins a etapes molt avançades de la malaltia. De tota manera, els principals símptomes que presenta, depenent de la localització del tumor, són: alteracions del ritme deposicional, rectorràgies, anèmia ferropènica crònica, oclusió intestinal i pèrdua de pes (4).
És una malaltia que en el 95 % dels casos es presenta en forma d'adenocarcinoma, tot i que es poden observar altres varietats histològiques (4).
Degut a la relació entre la supervivència de l'individu i l'estadiatge, és d'elevada importància la determinació de l'estadi tumoral en el moment del diagnòstic per tal d'abordar l'estratègia terapèutica més adient. De fet, segons l'article publicat per l'American Cancer Society (5), en una població d'individus diagnosticats de carcinoma de colon i recte entre 1996 i 2004 s'observa que la supervivència als 5 anys en els individus amb tumor localitzat és del 90 %, del 68 % en el cas del tumor regional i del 11 % en el cas del tumor metastàsic. Aquestes dades coincideixen amb les presentades per l'American Society of Clinical Oncology a les guies clíniques de l'any 2005 (6). En aquestes guies, s'observa clarament com la supervivència disminueix significativament segons si el tumor és local (amb períodes lliures de malaltia al voltant del 75 % als 5 anys) o bé metastàsic (amb períodes lliures de malaltia inferiors al 15 % als 5 anys).
La classificació que es recomana utilitzar actualment per a l'estadiatge del tumor, segons la Unión Internacional contra el Cáncer és l'anomenada TNM (7), ja que es considera que defineix amb més claredat l'extensió de la malaltia i comporta una aproximació pronòstica millor que el sistema d'estadiatge de Dukes utilitzat fins fa poc (4).
L'abordatge terapèutic de la malaltia varia en funció de l'estadi del tumor (5). Així en estadi 0, també anomenat carcinoma in situ, només es recomana extreure quirúrgicament (mitjançant polipectomia o bé escissió local amb colonoscop) les cèl·lules amb creixement anormal. En els estadi I, II A i II B, en què el tumor va creixent però no hi ha afectació limfàtica, el tractament d'elecció continua sent la cirurgia. Alguns autors havien proposat l'administració de quimioteràpia adjuvant en pacients en estadi II, però actualment no hi ha estudis que demostrin que aquest tractament adjuvant aporti beneficis en aquest grup de pacients (8). Pel que fa a l'estadi III de la malaltia, el tractament varia en funció de si existeix o no afectació limfàtica. En cas que no hi hagi cap nòdul afectat, el tractament d'elecció es basa en una resecció quirúrgica àmplia del segment de colon que contingui el tumor, i en cas que hi hagi elevada probabilitat de recidiva o bé que hi hagi afectació limfàtica, aquesta cirurgia s'acompanya de quimioteràpia o radioteràpia adjuvant. Finalment, en l'estadi IV, en què hi ha hagut invasió a distància d'òrgans i teixits, el tractament d'elecció es focalitza en prevenir l'obstrucció del colon i altres complicacions locals. La cirurgia en aquest cas només està indicada en aquells pacients amb metàstasis ressecables. Es pot administrar quimioteràpia, radioteràpia o bé teràpies biològiques, amb la finalitat d'alleujar la simptomatologia i allargar la supervivència del pacient.
Per tal de reduir la mortalitat d'aquesta malaltia, és molt important realitzar un diagnòstic precoç, tant de la malaltia inicial com d'una possible recidiva, un seguiment de l'evolució i una monitorització del tractament.
Pel què fa al diagnòstic inicial de la malaltia, actualment es du a terme mitjançant l'estudi del contingut d'hemoglobina en la femta i l'aplicació de diverses tecnologies d'imatge com la colonoscòpia.
Malgrat que la detecció d'hemoglobina en la femta ha demostrat en diversos estudis que pot reduir la mortalitat per carcinoma de colon i recte (9-11), i que tant aquesta anàlisi com el cribratge colonoscòpic poden reduir la incidència de la malaltia mitjançant la detecció i posterior extirpació de pòlips adenomatosos (pas previ a la neoplàsia en la majoria dels casos) (12), els percentatges de falsos positius i falsos negatius són massa elevats i la sensibilitat diagnòstica a l'hora de detectar estadis inicials de la malaltia no són satisfactoris. De fet, el 70 % dels carcinomes de colon i recte diagnosticats ja es troben en etapes molt avançades de la malaltia (13). És per aquest motiu, que avui en dia hi ha obertes diverses línies de recerca focalitzades sobretot en l'estudi de noves magnituds biològiques i tecnologies que permetin un diagnòstic precoç de la malaltia.
Hi ha un ampli ventall de substàncies produïdes, o bé induïdes, per la cèl·lula neoplàsica, que reflecteixen el seu creixement i activitat, i, per tant, la concentració d'aquestes substàncies en el plasma, o en el sèrum pot estar augmentada quan existeix alguna malaltia neoproliferativa. Aquestes substàncies són els anomenats marcadors tumorals i la mesura de la seva concentració en el plasma, o en el sèrum permet conèixer la presència, l'evolució o la resposta terapèutica d'un tumor maligne (14).
Són molts i molt diversos els estudis que s'han anat realitzant al llarg dels anys amb la finalitat de trobar el millor marcador o bé la millor combinació de marcadors i eines diagnòstiques per tal d'aconseguir, en definitiva, un millor control de la malaltia.
Malgrat tot, la baixa sensibilitat i especificitat diagnòstiques que presenten les concentracions d'aquests marcadors tumorals, els converteixen en eines poc útils per a la realització del diagnòstic precoç d'un procés neoproliferatiu determinat. De fet, en el cas del càncer de colon i recte no s'ha trobat cap marcador tumoral la concentració en el plasma del qual sigui prou sensible o específica com per què pugui ser recomanat per al cribratge de la malaltia (15).
En aquesta revisió, s'ha volgut recollir la informació relativa als diferents marcadors tumorals la concentració en el plasma dels quals és útil en el diagnòstic, seguiment i monitorització del càncer de colon i recte, a fi de donar una visió general de la situació a l'actualitat.
Marcadors tumorals en el càncer de colon i recte
És conegut que les magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals no són, en general, útils en el diagnòstic precoç del càncer, sobretot degut a la seva escassa sensibilitat i especificitat diagnòstiques (16). Tot i amb això, al llarg dels anys s'ha anat demostrant la seva utilitat pel què fa al seu valor pronòstic en el moment del diagnòstic (la seva concentració es relaciona amb la mida del tumor), al control de l'eficàcia d'un tractament (reflectit en la disminució de la seva concentració) i a la seva capacitat de detectar recidives abans de la manifestació clínica.
Antigen carcinoembriogènic
És el marcador tumoral més antic i el més utilitzat encara avui en dia en el diagnòstic, pronòstic i seguiment del càncer de colon i recte. L'antigen carcinoembriogènic va ser identificat l'any 1965 per Gold i Freedman (17) a partir d'una metàstasi de carcinoma colorectal. Es va descriure com una proteïna altament glicada i implicada, principalment, en mecanismes de reconeixement i d'adhesió cel·lular.
El seu principal problema, com en altres marcadors tumorals, és la seva escassa especificitat tissular, ja que s'expressa en teixits molt diversos de l'organisme. Es pot observar una concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma superior al valor discriminant en diverses malalties benignes (fals positiu). D'una banda, aquests falsos positius poden estar causats per un dèficit en la seva metabolitza-hi o eliminació, com succeeix en la insuficiència renal i en les hepatopaties. D'altra banda, les concentracions d'antigen carcinoembriogènic per sobre del límit superior de referència es poden relacionar amb un augment de la producció de l'antigen carcinoembriogènic, com succeeix en la colitis ulcerosa, la malaltia de Crohn o en les pneumònies. A més, cal constatar que s'observa una concentració d'antigen carcinoembriogènic elevada en el 5 a 7 % dels fumadors, en relació a una inflamació de l'epiteli bronquial (14).
De fet, tot i que els primers estudis realitzats amb aquest marcador donaven resultats esperançadors pel que fa al diagnòstic precoç d'aquest tipus de càncer (sensibilitat diagnòstica del 97 % i especificitat diagnòstica del 100 %) (18), estudis posteriors han desestimat aquesta hipòtesi trobant sensibilitats diagnòstiques al voltant del 40 % amb especificitats diagnòstiques properes al 90 % (19).
La baixa eficiència diagnòstica de les magnituds biològiques relacionades amb els diferents marcadors tumorals en limita el seu ús per al diagnòstic. En el cas del càncer de colon i recte, de la mateixa manera que en molts altres processos neoproliferatius, són diversos els marcadors tumorals com ara l'antigen carcinoembriogènic les concentracions en el plasma dels quals poden aportar una molt valuosa informació en el diagnòstic d'individus amb els símptomes apropiats.
Així doncs, concentracions d'antigen carcinoembriogènic elevades són suggestives de neoplàsia. Segons un article publicat a la revista Lancet l'any 1981, es considera suggestiva de càncer una concentració d'antigen carcinoembriogènic cinc vegades per sobre del límit superior de referència (20). Tot i amb això, aquest és un valor que ha d'establir cada laboratori. A partir d'aquí s'haurà de completar l'estudi del pacient mitjançant tècniques d'imatge per tal de confirmar que hi ha neoplàsia i la seva localització.
D'altra banda, pel què fa al pronòstic del càncer de colon i recte, val a dir que tot i que els procediments de referència que es fan servir per conèixer el pronòstic d'aquesta malaltia són els sistemes d'estadiatge de Dukes o la classificació TNM (recomanada actualment a les guies clíniques), ja que permeten estimar l'extensió del tumor, existeixen determinats marcadors tumorals la concentració en el plasma dels quals és capaç d'aportar informació molt valuosa a l'hora de predir el pronòstic de la malaltia.
Concretament, l'antigen carcinoembriogènic és el marcador més àmpliament acceptat per les organitzacions internacionals (21, 22), ja que s'ha demostrat que individus amb una concentració preoperatòria d'antigen carcinoembriogènic elevada tenen pitjor pronòstic (23, 24). Malgrat tot, no hi ha unanimitat en aquest aspecte, ja que encara hi ha associacions com ara l'Institut Català d'Oncologia o bé l'Scottish Intercollegiate Guideline Network, que consideren que l'evidència obtinguda a la bibliografia és insuficient i que per tant no és possible establir cap recomanació en aquest sentit.
La mateixa controvèrsia es genera pel què fa referència a l'estadiatge de la malaltia, ja que, mentre associacions com ara la European Group on Tumor Markers consideren la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma com a una magnitud útil per complementar la informació aportada pel sistema d'estadiatge de Dukes ¾que als estadis extrems (A i D) prediu perfectament el pronòstic però a estadis intermitjos (B i C) necessita de l'ajuda de la concentració d'antigen carcinoembriogènic per tal d'identificar els individus amb pitjor pronòstic els quals es podran beneficiar de quimioteràpia adjuvant (25)¾, d'altres com les citades al paràgraf anterior, no hi estan d'acord.
De fet, l'any 2000 l'American Joint Committee on Cancer va suggerir que la mesura preoperatòria de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma s'hauria d'afegir a la classificació TNM per a l'estadiatge del tumor (26), sobretot pel seu paper en l'estadi III, indicant els pacients capaços de beneficiar-se de quimioteràpia adjuvant. Malgrat tot, estudis posteriors coincideixen en l'escassa importància de la mesura de la concentració en el plasma d'aquest marcador tumoral a l'hora de predir el pronòstic en pacients en aquest estadi de la malaltia (13).
Pel què fa al seguiment de la malaltia ja diagnosticada, són diverses les societats científiques (21, 22) que suggereixen la mesura periòdica de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma durant els dos primers anys posteriors a la remissió de la malaltia, ja que s'ha demostrat que un 50 % dels pacients desenvoluparan una recidiva o metàstasi durant aquest període.
Tot i que es considera que la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma és la magnitud més sensible en la detecció de metàstasis (27) i per tant, la millor eina indicadora que disposem de la recurrència en pacients asimptomàtics (sensibilitat diagnòstica del 80 % i especificitat diagnòstica del 70 %), cal tenir en compte que la sensibilitat diagnòstica d'aquesta magnitud a l'hora de detectar recidives locals i regionals és del 60 %, valor que contrasta amb la sensibilitat diagnòstica propera al 100 % que presenta en la detecció de metàstasis hepàtiques (28, 29).
De fet, la utilitat de la mesura seriada de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma amb la finalitat d'un diagnòstic precoç de recidiva roman encara en controvèrsia, ja que alguns estudis neguen que la realització d'un seguiment intensiu d'un pacient amb aquesta magnitud es tradueixi en un augment de la supervivència (30). Tanmateix, altres estudis (31-33) han corroborat l'augment de la supervivència dels pacients afectats de carcinoma de colon i recte quan aquests són sotmesos a un seguiment exhaustiu que inclou la mesura seriada de la concentració en el plasma d'aquest marcador tumoral. És per aquest motiu que són diverses les societats (European Group on Tumor Markers, American Society of Clinical Oncology, National Academy of Clinical Biochemistry, European Society of Medical Oncology i l'Institut Català d'Oncologia entre d'altres) que recomanen la mesura de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma per al seguiment del càncer de colon a les seves guies clíniques.
Finalment, cal remarcar la gran importància de la concentració d'aquest marcador pel que fa a la monitorització de la quimioteràpia. En individus amb carcinoma de colon i recte avançat, en què el tumor ja no és operable, es procedeix al tractament del pacient mitjançant quimioteràpia pal·liativa. L'objectiu d'aquesta teràpia és fonamentalment allargar la supervivència del pacient, millorant la seva qualitat de vida mitjançant un control dels símptomes de la malaltia.
En aquesta situació, la monitorització amb magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals pot ser de gran utilitat, sobretot a l'hora de predir precoçment una falta de resposta al tractament, oferint la possibilitat d'una nova estratègia terapèutica a temps.
Diversos estudis suggereixen la utilitat de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en aquest aspecte (19, 25, 34, 35). De fet, s'ha pogut comprovar que concentracions d'antigen carcinoembriogènic disminuïdes un cop iniciats els cicles de quimioteràpia s'associen amb un millor pronòstic del pacient. En canvi, concentracions invariables o augmentades assenyalen una falta de resposta al tractament, moment en el qual s'ha d'iniciar tractament amb una nova línia de quimioteràpics. Ara bé, existeix una gran controvèrsia a l'hora d'establir un criteri que ens ajudi a definir quan un canvi en la concentració d'aquest marcador és considerat significatiu (cosa que també succeeix amb tots els altres marcadors).
Tot i que la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma és la magnitud biològica més àmpliament utilitzada en el càncer de colon i recte, la concentració de moltes altres substàncies han estat descrites, malgrat que sense gaire èxit, en aquest tipus de càncer.
Antigen carbohidrat 19-9
A partir d'una línia cel·lular de carcinoma de colon i recte, es va aïllar una molècula, que inicialment va ser anomenada antigen específic del colon i posteriorment va rebre el nom d'antigen carbohidrat 19-9 (36, 37).
Tot i que s'ha demostrat que la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 en el plasma té una sensibilitat diagnòstica inferior a la de l'antigen carcinoembriogènic en el diagnòstic del carcinoma de colon i recte i que presenta una elevada taxa de falsos positius, sobretot en casos de pancreatitis i colestasi, la seva importància recau principalment en la seva utilitat com a factor pronòstic independent del sistema d'estadiatge de Dukes i de la concentració d'antigen carcinoembriogènic (38-40). A més, cal remarcar que la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 permet identificar individus amb un elevat risc de recurrència, sobretot pel que fa als que es troben en estadi C de Dukes (41). Malgrat tot, les guies internacionals no en recomanen el seu ús degut a la falta de dades concloents.
D'altra banda, tot i que alguns autors parlen de la utilitat de les concentracions en el plasma dels antígens carcinoembriogènic i carbohidrat 19-9 o bé de totes dues magnituds alhora, per a l'avaluació de la resposta d'una metàstasi a la quimioteràpia (13), hi ha estudis que posen en dubte la utilitat de la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 en el plasma, ja que asseguren que aquesta mesura no aporta en absolut cap informació addicional a l'aportada per la concentració d'antigen carcinoembriogènic (42).
Antigen carbohidrat 242
Una altra magnitud relacionada amb els marcadors tumorals àmpliament estudiada en les neoplàsies de colon i recte és la concentració d'antigen carbohidrat 242 en el plasma la qual s'associa amb un mal pronòstic de diverses neoplàsies d'origen gastrointestinal. Estudis preliminars suggereixen que aquesta podria ser una magnitud més útil que la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma pel que fa al pronòstic d'aquesta malaltia. Aquests estudis es basen en anàlisis multivariants, en els quals es mostra com la concentració d'antigen carcinoembriogènic només esdevé un factor pronòstic independent quan la concentració d'antigen carbohidrat 242 és exclosa de l'anàlisi (40, 43).
Crida l'atenció l'elevada sensibilitat diagnòstica de la concentració d'antigen carbohidrat 242 en la detecció de metàstasis pulmonars (27). De fet, Hall et al. presenten un estudi en el qual comparen les concentracions dels antígens carbohidrat 242 i carcinoembriogènic. Mitjançant una anàlisi de supervivència en 149 pacients que reben tractament curatiu del càncer de colon i recte, avaluen l'eficiència diagnòstica d'aquestes magnituds pel que fa a la detecció de recurrències. Els resultats obtinguts mostren una sensibilitat diagnòstica del 60 % i una especificitat diagnòstica del 87 % per a la concentració d'antigen carbohidrat 242 i una sensibilitat diagnòstica del 79 % i una especificitat diagnòstica del 86 % pel que fa a la concentració d'antigen carcinoembriogènic. D'altra banda, quan es combinen ambdues magnituds, la sensibilitat diagnòstica augmenta fins al 88 % tot i que en aquest cas l'especificitat diagnòstica disminueix fins al 78 % (44).
Alguns autors proposen la concentració d'aquest marcador tumoral com a complement de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el seguiment de pacients amb carcinoma de colon i recte recurrent ja diagnosticat (45).
Antigen carbohidrat 72-4
La concentració d'antigen carbohidrat 72-4 en el plasma s'ha descrit com un magnitud amb valors augmentats majoritàriament en pacients amb càncer d'origen gastrointestinal i que es caracteritza per tenir una elevada especificitat diagnòstica. Hi ha estudis que assenyalen una millora en la sensibilitat diagnòstica i en l'especificitat diagnòstica d'aquesta magnitud respecte a la de la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 (40), tot i que estudis posteriors demostren que les diferències en l'eficiència diagnòstica d'ambdues no són significatives (46).
Antigen polipeptídic tissular i antigen polipeptídic específic
L'antigen polipeptídic tissular i l'antigen polipeptídic tissular específic són fragments proteolítics de les citoqueratines produïts durant la fase S tardana i la fase G2 del cicle cel·lular. S'associen amb un ràpid recanvi cel·lular i per tant, possiblement estiguin implicats en el càncer.
Hi ha estudis que suggereixen, malgrat que sense gaire èxit, la utilitat de la mesura de la concentració d'antigen polipeptídic tissular en el plasma juntament amb la de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma com a complement en el diagnòstic de carcinoma de colon i recte (47).
D'altra banda, a l'estudi realitzat per Levy et al. es descriu que tant la mesura de la concentració en el plasma de l'antigen polipeptídic tissular com la de l'antigen polipeptídic tissular específic, poden ser de utilitat per confirmar una malaltia avançada. Així com la majoria d'autors troben un reduït valor pronòstic d'aquestes magnituds, en aquest estudi s'observa que poden ser útils per distingir entre els estadi I i IV. Tot i amb això, aquestes magnituds no aporten informació addicional a la proporcionada per les concentracions dels antígens carcinoembriogènic i carbohidrat 19-9 conjuntament (48).
Inhibidor tissular de la metal·loproteinasa I
El inhibidor tissular de la metal·loproteinasa I és una glicoproteïna multifuncional que inhibeix l'activitat de les metal·loproteinasses, estimula el creixement cel·lular i inhibeix l'apoptosi. S'han trobat concentracions d'aquesta molècula en el plasma per sobre del límit superior de referència en pacients amb càncer de colon (sensibilitat diagnòstica del 65 % i especificitat diagnòstica del 95 %) i amb càncer de recte (sensibilitat diagnòstica del 42 % i especificitat diagnòstica del 95 %). Es considera com un factor pronòstic independent ja que una concentració preoperatòria d'inhibidor tissular de la metal·loproteinasa I elevada s'associa a un pitjor pronòstic de la malaltia (21).
Antigen carbohidrat 50, timidina-cinasa i factor de creixement insulinoide
Altres molècules com ara l'antigen carbohidrat 50 (relacionat amb l'antigen carbohidrat 19-9 i amb resultats molt semblants), la timidina-cinasa o el factor de creixement insulinoide, també es descriuen com a possibles marcadors tumorals útils en el càncer de colon i recte, tot i que els estudis existents encara són més escassos.
Pel que fa a la concentració de timidina-cinasa en el plasma destaca l'article publicat l'any 2005 on es fa referència a l'interessant paper que podria tenir aquesta magnitud en la monitorització de l'efecte de la quimioteràpia tant adjuvant com pal·liativa del carcinoma de colon i recte (49).
Utilitat conjunta de diferents magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals en el carcinoma de colon i recte
Malgrat que són moltes les substàncies la concentració de les quals han estat descrites per al diagnòstic, seguiment i monitorització del càncer de colon i recte, només la mesura de la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma és àmpliament acceptada per les diferents organitzacions internacionals. Tenint en compte que existeixen estudis que demostren la poca utilitat de determinades magnituds com ara la concentració dels antígens carbohidrats 19-9 i 242 en el plasma en el càncer de colon i recte, la falta d'estudis al voltant d'altres magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals és el principal motiu pel qual el seu ús encara no es recomana en l'actualitat.
Pel què fa al diagnòstic, l'estudi de Caperlan et al. (27) de l'any 1996 realitzat en base a una anàlisi de regressió logística, en el qual s'inclouen 5 magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals (la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 242 en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 72-4 en el plasma i la concentració de coriogonadotropina (cadena b) en el plasma), a més de dades referents a la localització i l'estadiatge de tumor primari, conclou que la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma és l'única magnitud que, juntament amb la localització del tumor, aporta informació diagnòstica significativa. Mitjançant corbes de rendiment diagnòstic (corbes ROC), aquest mateix estudi demostra que aquesta magnitud es la que presenta una major eficiència diagnòstica (àrea sota la corba igual a 0,931) a diferència de les altres magnituds incloses a l'estudi (àrees sota la corba compreses entre 0,68 i 0,73). A més, demostra que el fet d'addicionar qualsevol altra magnitud no produeix cap millora significativa en la sensibilitat i especificitat diagnòstiques que l'aportada per la concentració d'antigen carcinoembriogènic. Així doncs, aquest treball contradiu a tots aquells que suggereixen l'ús conjunt de diferents magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals amb la finalitat d'obtenir informació diagnòstica addicional.
D'altra banda, en el camp del pronòstic del carcinoma de colon i recte, hi ha autors que proposen la combinació de diverses magnituds per tal d'aportar informació pronòstica addicional. L'equip d'investigadors de Lindmark proposa combinar la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 242 en el plasma, la concentració d'antigen polipeptídic tissular en el plasma i la concentració d'antigen polipeptídic específic en el plasma per a indicar l'agressivitat del tumor (50).
Sembla clara la importància d'un correcte estadiatge preoperatori del tumor per tal de plantejar una òptima estratègia terapèutica. Recentment s'ha publicat un estudi, en el qual s'avalua la combinació de diferents magnituds (la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 en el plasma, la concentració d'antigen carbohidrat 242 en el plasma, la concentració d'antigen polipeptídic tissular en el plasma, la concentració d'antigen polipeptídic específic en el plasma, la concentració de timidina-cinasa en el plasma i la concentració del factor de creixement insulinoide en el plasma) amb la finalitat d'identificar aquella combinació que proporcionés una informació més valuosa per a l'estadiatge del carcinoma de colon i recte. Segons els resultats obtinguts en aquest estudi, els autors recomanen utilitzar de manera conjunta la concentració d'antigen carcinoembriogènic amb la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 o bé amb la concentració d'antigen carbohidrat 242 (48).
Pel què fa al seguiment de la malaltia, encara que existeixen estudis que indiquen un augment de la sensibilitat diagnòstica per a detectar recidives o metàstasis quan la concentració dels antígens carbohidrat 19-9 i carcinoembriogènic es combinen (27, 51), altres estudis afirmen que, mentre la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma presenta valors patològics en el 84 % d'individus amb recidiva, la concentració d'antigen carbohidrat 19-9 només s'observa en el 48 % d'aquests individus (52).
Conclusions
En base a la bibliografia consultada per a l'elaboració d'aquesta revisió, podem concloure que la concentració d'antigen carcinoembriogènic en el plasma continua sent la magnitud biològica més útil en el pronòstic, seguiment i monitorització del càncer de colon. A més, constitueix un important complement a les tècniques d'imatge en el diagnòstic inicial de la malaltia.
D'altra banda, cal tenir en compte el paper que poden desenvolupar la resta de magnituds biològiques relacionades amb els marcadors tumorals comentats per aquesta malaltia. Per tant, cal realitzar més estudis que ens aportin dades concloents sobre la utilitat de cadascuna d'elles.
Val a dir que, tenint en compte que la supervivència d'aquests pacients està directament relacionada amb la detecció precoç de la malaltia, tots els esforços s'haurien de centrar en la recerca d'una magnitud biològica amb una eficiència diagnòstica suficient perquè ens permetés el seu ús per al cribratge.
Bibliografia
Borràs JM, Pareja L, Peris M, Espinàs JA. Análisis de la incidencia, la supervivencia y la mortalidad según las principales localizaciones tumorales, 1985-2019: cáncer colorrectal. Med Clin 2008;131:58-62.
Duffy MF, van Dalen A, Haglund C, Hansson L, Holinski-Feder E, Klapdor R, et al. Tumour markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines for clinical use. Eur J Cancer 2007;43:1348-60.
Abad A, Lluch A, Martín M, Mendiola C. Protocolos en oncología. Glaxo-Wellcome 1998;79-92.
American Cancer Society. Colorectal cancer facts and figures 2008-2010. Atlanta: American Cancer Society 2008.
Desch CE, Benson AB, Somerfield MR, Flynn PJ, Krause C, Loprinzi CL, et al. Colorectal Cancer Surveillance: 2005 Update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2005;23:8512-9.
International Union Against Cancer (UICC): TNM classification of malignant tumours. 6th ed. Sobin LH, Wittekind CH, eds. New York: Wiley-Liss; 2002.
Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, Cohen AM, Figueredo AT, Flynn PJ, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22:3408-19.
Towler B, Irwig L, Glasziou P, Kewenter J, Weller D, Silagy C. A systematic review of the effects of screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, hemoccult. BMJ 1998;317:559-65.
Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer using faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds. Gut 2002;50:29-32.
Scholefield JH, Moss S, Sufi F, Mangham CM, Hardcastle JD. Effect of faecal occult blood screening on mortality from colorectal cancer: results from a randomised controlled trial. Gut 2002;50:840-4.
Mandel JS, Church TR, Bond JH, Ederer F, Geisser MS, Mongin SJ, Snover DC, et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:1603-7.
Yamashita K, Watanabe M. Clinical significance of tumor markers and an emerging perspective on colorectal cancer. Cancer Sci 2009;100:195-9.
Molina R, Filella X. Marcadores Tumorales. Estado actual y perspectivas de futuro. Roche Diagnostics 2003.
Secció oncològica de l'Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic. Guies de pràctica clínica: recomanacions respecte a la utilització dels marcadors tumorals. In vitro veritas 2007;8:<http://www.acclc.cat/invitroveritas/vol8/art93.html>
Gold P, Freedman SO. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques. J Exp Med 1965;121:439-62.
Thomson DMP, Krupey J, Freedman SO, Gold P. The radioimmunoassay of circulating carcinoembryonic antigen of the human digestive system. Proc Natl Acad Sci USA 1969;64:161–7.
Fletcher RH. Carcinoembryonic antigen. Ann Int Med 1986;104:66-73.
Anonymous. Carcinoembryonic antigen: its role as a marker in the management of cancer. Summary of an NIH consensus statement. Lancet 1981;282:373-5.
Duffy MJ, van Dalen A, Haglund C, Hansson L, Klapdor R, Lamerz R, et al. Clinical utility of biochemical markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines. Eur J Cancer 2003;39:718-27.
Locker GY, Hamilton S, Harris J, Jessup JM, Kemeny N, Macdonald JS, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006;33:1-15.
McLeod HL, Murray GI. Tumor markers of prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer 1999;79:191-203.
Grem J. The prognostic importance of tumor markers in adenocarcinomas of the gastrointestinal tract. Curr Opinion Oncol 1997;9:380-7.
Duffy MJ. CEA as a marker for colorectal cancer: is it clinically useful. Clin Chem 2001;47:624-30.
Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, Fielding LP. American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors Consensus Conference: Colorectal Working Group. Cancer 2000;88:1739-57.
Carpelan-Holmstrom MA, Haglund CH, Jarvinen HJ, Roberts PJ. Serum CA 242 and CEA detect different patients with recurrent colorectal cancer. Anticancer Res 1996;16:981-6.
Graham RA, Wang S, Catalano PJ, Haller DG. Post surgical surveillance of colon cancer: preliminary cost analysis of physician examination, CEA testing, chest X-ray and colonoscopy. Ann Surg 1998;228:59-63.
Moertel CG, Fleming TR, Macdonald J, Haller DG, Laurie JA, Tangen C. An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993;270:943-7.
Engaras B, Kewenter J, Nilsson O, Wedel H, Hafström L. CEA, CA 50 and CA 242 in patients surviving colorectal cancer without recurrent disease. EJSO 2001;27:43-8.
Rosen M, Chan L, Beart RW, Vukasin P, Anthone G. Follow-up of colorectal cancer: a meta analysis. Dis Colon Rectum 1998;41:1116-26.
Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J, van Houwelingen HC, Habbema DF, van de Velde CH. Follow-up of colorectal cancer: a meta-analysis. Ann Surg 1994;219: 174-182.
Renehan AG, Egger M, Saunders MP, O'Dwyer ST. Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2002;324:813-6.
Wang WS, Lin JK, Lin TC, Chiou TJ, Liu JH, Fan FS, et al. Carcinoembryonic antigen in monitoring of response to systemic chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2001;16:96-101.
Anonymous. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14:2843-77.
Magnani JL, Brockhaus M, Smith DF, Ginsburg V, Blaszczyk M, Mitchell KF, et al. A monosialoganglioside is a monoclonal antibody-defined antigen of colon carcinoma. Science 1981;212:55-6.
Magnani JL, Nilsson B, Brockhaus M, Zopf D, Steplewski Z, Koprowski H, et al. A monoclonal antibody-defined antigen associated with gastrointestinal cancer is a ganglioside containing sialylated lacto-N-fucopentaose II. J Biol Chem 1982;257:14365-9.
Reiter W, Stieber P, Reuter C, Nagel D, Lau-Werner U, Lamerz R. Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA 19-9 serum levels in colorectal cancer. Anticancer Res 2000;20:5195-8.
Holten-Andersen MN, Stephens RW, Nielsen HJ, Murphy G, Christensen IJ, Stetler-Stevenson W, et al. High preoperative plasma tissue inhibitor of metalloproteinase 1 are associated with short survival of patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2000;6:4292-9.
Carpelan-Holmström M, Haglund C, Lundin J, Alfthan H, Stenman U-H, Roberts PJ. Independent prognostic value of preoperative serum markers CA242, specific tissue polypeptide antigen and human chorionic gonadotropin beta, but not of carcinoembryonic antigen or tissue polypeptide antigen in colorectal cancer. Br J Cancer 1996;74:925-9.
Filella X, Molina R, Grau J, Piqué JM, García-Valdecasas JC, Astudillo E, et al. Prognostic Value of CA 19.9 Levels in Colorectal Cancer. Ann Surg 1992;216:55-9.
Hanke B, Riedel C, Lampert S, Happich K, Martus P, Parsch H, et al. CEA and CA19-9 measurement as a monitoring parameter in metastatic colorectal cancer (CRC) under palliative first-line chemotherapy with weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA). Ann Oncol 2001;12:221-6.
Carpelan-Holmstrom M, Haglund C, Lundin J, Järvinen H, Roberts P. Preoperative serum levels of CA 242 and CEA predict outcome in colorectal cancer. Eur J Cancer 1996;32:1156-61.
Hall NR, Finan PJ, Stephenson BM, Purves DA, Cooper EH. The role of CA242 and CEA in surveillance following curative resection for colorectal cancer. Br J Cancer 1994;70:549-53.
Nilsson O, Johansson C, Glimelius B, Persson B, Nörregaard-Pedersen B, Andren-Sandberg Å, et al. Sensitivity and specificity of CA242 in gastro-intestinal cancer. A comparison with CEA, CA 50 and CA19-9. Br J Cancer 1992;65:215-21.
Caperlan-Holmström M, Louhimo J, Stenman U, Alfthan H, Järvinen H, Haglund C. CEA, CA 242, CA 19.9, CA 72-4 and hCGâ in the diagnosis of recurrent colorrectal cancer. Tumour Biol 2004;25:228-34.
Von Kleist S, Hesse Y, Kananeeh H. Comparative evaluation of 4 tumor markers, CA 242, CA 19/9, TPA and CEA in carcinomas of the colon. Anticancer Res 1996;16:2325-31.
Levy M, Visokai V, Lipska L, Topolcan O. Tumor markers in staging and prognosis of colorectal carcinoma. Neoplasma 2008;55:138-42.
Topolcan O, Holubec L Jr, Finek J, Stieber P, Holdenrieder S, Lamerz R, Holubec Sen L, Svobodova S, Visokai V, Lipska L. Changes of thymidine kinase (TK) during adjuvant and palliative chemotherapy. Anticancer Res 2005; 25:1831-3.
Lindmark G, Bergstrom R, Pahlman L, Glimelius B. The association of preoperative serum tumor markers with Dukes' stage and survival in colorectal cancer. Br J Cancer 1995;71:1090-4.
Kuusela P, Jalanko H, Roberts P. Comparison of CA 19.9 and carcinoembryonic antigen (CEA) levels in the serum of patient with colo-rectal disease. Br J Cancer 1984;49:135-9.
Filella X, Molina R, Piqué JM, Garcia-Valdecasas JC, Grau JJ, Novell F, et al. Use of CA 19-9 in the early detection of recurrences in colorectal cancer. Comparison with CEA. Tumor Biol 1994;15:1-6.
Citació recomanada per a aquest document: Solé G. Utilitat dels principals marcadors tumorals en el diagnòstic, pronòstic i seguiment del càncer de colon i recte. In vitro veritas 2010;11:<http://www.acclc.cat/invitroveritas/vol11/art115.html>
